Vertex dichiara positivi i risultati di Fase 3 relativi alla combinazione tezacaftor-ivacaftor

Risultati

Con un comunicato stampa, Vertex Pharmaceuticals Incorporated ha reso noti i risultati di due studi di Fase 3 (EVOLVE ed EXPAND) relativi all’impiego della combinazione tezacaftor/ivacaftor nella Fibrosi Cistica, dai quali emerge come il trattamento di combinazione sia in grado di migliorare statisticamente la funzione polmonare (ppFEV1- percentuale predetta del volume espiratorio forzato in un secondo) in pazienti di età uguale o superiore a 12 anni con alcune mutazioni a carico del gene CFTR.

Sulla base dei risultati di questi due studi (EVOLVE e EXPAND), Vertex ha dichiarato la sua intenzione avviare le procedure di registrazione all’ente regolatorio USA (FDA) e a quello europeo (EMA) nel corso del secondo semestre dell’anno in corso per ottenere, per l’associazione tezacaftor-ivacafotr, l’indicazione al trattamento della Fibrosi Cistica in pazienti di età uguale o superiore a 12 anni con due copie della mutazione F508del e in pazienti con una mutazione responsabil del funzionamento residuale del gene CFTR e una mutazione F508del.

Lo studio EVOLVE
Lo studio EVOLVE è uno studio multicentrico internazionale (Europa e nord America), di Fase 3, randomizzato vs placebo, che ha randomizzato più di 500 pazienti con Fibrosi Cistica di età uguale o superiore a 12 anni, con due copie della mutazione F508del, al trattamento  con tezacaftor 100 mg/die in combinazione con ivacaftor 150 mg ogni 12 ore o a placebo. Dei 477 pazienti che hanno completato lo studio, della durata di 24 settimane, 461 hanno scelto di entrare in uno studio di rollover per ricevere il trattamento di combinazione.
L’endpoint primario era rappresentato dal miglioramento medio assoluto di ppFEV1 a 24 settimane rispetto alle condizioni di partenza.
Analizzando sinteticamente i risultati, è emerso che, dopo 24 settimane di trattamento, il miglioramento medio assoluto di ppFEV1 in 24 settimane è stato pari a 4 punti percentuali rispetto alle condizioni di partenza vs placebo (p<0,0001) (endpoint primario dello studio).
Quanto ai principali endpoint secondari considerati, i ricercatori hanno osservato una riduzione statisticamente significativa (-35%) del tasso annuale di esacerbazioni polmonari con il trattamento di combinazione vs. placebo.
Passando alla safety, il trattamento di combinazione è risultato, in generale, ben tollerato. La maggior parte degli eventi avversi è stata di entità lieve-moderata. Gli eventi avversi (AE) più comuni (≥15%), indipendentemente dal gruppo di trattamento, sono stati l’esarcebazione infettiva polmonare, la tosse, la cefalea, la rinofaringite e l’incremento della produzione di escreato. Il tasso di abbandono del trattamento a causa di AE è risultato molto basso e simile tra i 2 gruppi di trattamento considerati.
Inoltre, anche i tassi di AE, SAE e AE legati a malattie respiratorie sono risultati sovrapponibili tra i 2 bracci di trattamento.

Lo studio EXPAND
Lo studio EXPAND è uno studio multicentrico internazionale (USA, Europa) di Fase 3, randomizzato e controllato vs placebo, con disegno crossover, che ha randomizzato 235 pazienti con Fibrosi Cistica, di età uguale o superiore a 12 anni, con una mutazione responsabile del funzionamento residuale del gene CFTR e una mutazione F508del, al trattamento per 8 settimane con la combinazione tezacaftor/ivacaftor, con ivacaftor in monoterapia o con placebo, seguite da un periodo di washout della stessa durata temporale. Dopo il periodo di washout, i pazienti sono stati sottoposti a switch terapeutico verso una delle altre due opzioni di trattamento per ulteriori 8 settimane.
L’endpoint primario era rappresentato dalla variazione media assoluta di ppFEV1 dal basale ad una media delle misurazioni effettuate a 4 e ad 8 settimane per ciascuno dei gruppi di trattamento previsti.
Il ppFEV1 medio al basale era approssimativamente pari al 62% per ciascun braccio di trattamento. Dei 235 pazienti che hanno completato lo studio, 227 hanno scelto di entrare in uno studio di rollover per ricevere il trattamento di combinazione tezacaftor-ivacaftor.
Analizzando sinteticamente i risultati, è emerso che il miglioramento medio assoluto di ppFEV1 è stato pari a 6,8 punti percentuali dal basale rispetto al placebo (p<0,0001) nei pazienti sottoposti a terapia di combinazione e pari a 4,7 punti percentuali dal basale rispetto al placebo (p<0,0001) per quelli sottoposti a trattamento monoterapico con ivacaftor.
Un’analisi aggiuntiva pre-specificata, che ha messo a confronto la terapia di combinazione con la monoterapia con ivacaftor ha dimostrato, inoltre, che il trattamento di combinazione tezacaftor/ivacaftor determina un miglioramento statisticamente significativo di ppFEV1 rispetto alla monoterapia (+2,1%, p<0,0001).
Uno degli endpoint secondari dello studio era rappresentato dalla variazione assoluta del punteggio relativo al dominio respiratorio del CFQ-R (Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised) dal basale alla media delle misurazioni effettuate a 4 e ad 8 settimane per ciascun gruppo di trattamento rispetto al placebo. Anche in questo caso, i migliori risultati si sono ottenuti con la terapia di combinazione rispetto alle altre due opzioni di trattamento previste dal trial.
Per quanto riguarda la sicurezza del trattamento, il profilo di safety è risultato sostanzialmente sovrapponibile a quello osservato nel trial EVOLVE. Sia il trattamento di combinazione che la monoterapia con ivacaftor sono risultati generalmente ben tollerati dai pazienti. La maggior parte degli AE è stata di intensità lieve-moderata. Gli AE più comuni (≥15%), indipendentemente dal gruppo di trattamento, sono stati la tosse e l’esarcebazione polmonare infettiva. Non sono stati documentati casi di abbandono del trattamento nel gruppo sottoposto a terapia di combinazione. Poco frequente è stato l’abbandono della terapia a causa di AE nel gruppo sottoposto a monoterapia con ivacaftor e nel gruppo placebo, con risultati pressochè sovrapponibili. Stesso trend di sovrapponibilità dei risultati è stato osservato con riferimento all’ incidenza di AE, SAE e AE legati alla sfera respiratoria.

Fonte:
www.vrtx.com