Buoni esiti pediatrici da combinazione lumacaftor-ivacaftor
In uno studio di fase III sui bambini fra i 6 e gli 11 anni omozigoti per la mutazione F508del, la combinazione farmacologica ha dimostrato miglioramenti nella funzione polmonare e nel test del sudore. I dati sono stati presentati alla Conferenza della Società Europea Fibrosi Cistica (ECFS)
Siviglia (SPAGNA) – Nuovi dati positivi sui farmaci Orkambi (lumacaftor/ivacaftor) e Kalydeco (ivacaftor): l’ha annunciato l’azienda farmaceutica Vertex nel corso delle nove presentazioni tenute alla 40esima Conferenza della Società Europea Fibrosi Cistica (ECFS), che ha avuto luogo dal 7 al 10 giugno scorsi a Siviglia. Fra queste, emergono per importanza quelle che riportano i dati di uno studio di Fase III, controllato con placebo, su Orkambi nei bambini con Fibrosi Cistica dai 6 agli 11 anni, omozigoti per la mutazione F508del. Le conclusioni sono state pubblicate sulla rivista Lancet Respiratory Medicine.
Inoltre, sono stati presentati anche i risultati di uno studio su Orkambi in soggetti di età superiore ai 12 anni omozigoti per la mutazione F508del e malattia polmonare avanzata, nonché un’analisi post-hoc sull’uso a lungo termine di Orkambi in tre studi di Fase III. I dati presentati alla Conferenza dimostrano che il trattamento della causa sottostante alla fibrosi cistica con i modulatori CFTR può modificare la progressione della malattia.
“In quasi vent’anni di ricerca in collaborazione con la comunità della Fibrosi Cistica abbiamo compiuto notevoli progressi per cambiare il modo in cui la malattia è trattata, sviluppando farmaci che affrontano la causa sottostante alla malattia, e non solo i sintomi”, ha dichiarato Jeffrey Chodakewitz, vicepresidente esecutivo e capo dello staff medico di Vertex. “Migliaia di pazienti in tutto il mondo stanno beneficiando di Orkambi e Kalydeco, che hanno dimostrato entrambi la capacità di modificare la progressione della Fibrosi Cistica. I dati presentati dimostrano inoltre che il trattamento con i modulatori CFTR può fornire benefici precoci e duraturi ai pazienti ammissibili”.
Orkambi nei bambini fra i 6 e gli 11 anni
Per la prima volta sono stati presentati dei dati da uno studio di Fase III randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo, che ha valutato Orkambi in 204 bambini di età compresa tra i 6 e gli 11 anni omozigoti per la mutazione F508del. All’inizio dello studio, il valore medio predetto del volume espiratorio forzato in un secondo (ppFEV1) era di circa 90. Nello studio, tutti i bambini hanno ricevuto due volte al giorno una dose fissa di combinazione lumacaftor (200 mg) e ivacaftor (250 mg) per 24 settimane.
Come annunciato nel novembre 2016, lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario di cambiamento assoluto nell’indice di clearance polmonare (LCI 2,5) nel corso delle 24 settimane di trattamento, dimostrando un miglioramento statisticamente significativo tra i pazienti trattati con Orkambi rispetto al placebo. Lo studio ha inoltre dimostrato significativi miglioramenti nel ppFEV1 e nel test del cloro nel sudore.
Nel complesso, i dati sulla sicurezza sono stati simili a quelli osservati in un precedente studio di sicurezza di Fase III in aperto nei bambini dai 6 agli 11 anni. Nello studio controllato con placebo, gli eventi avversi che si sono verificati più frequentemente nei pazienti trattati con Orkambi sono stati esacerbazione polmonare infettiva, tosse produttiva, congestione nasale, dolore orofaringeo, dolore addominale superiore, mal di testa, infezione del tratto respiratorio superiore e aumento dell’espettorato. L’incidenza dell’innalzamento degli enzimi epatici e di eventi respiratori è stata leggermente più elevata nel gruppo Orkambi rispetto al placebo. Gli eventi respiratori sono stati da lievi a moderati e la maggioranza è stata risolta senza interrompere il trattamento. Le interruzioni del trattamento a causa di eventi avversi sono stati bassi sia nel gruppo placebo (2 pazienti) che nel gruppo Orkambi (3 pazienti).
Negli Stati Uniti, il farmaco è stato approvato nel settembre 2016 per l’uso nei bambini di età compresa tra i 6 e gli 11 anni omozigoti per la mutazione F508del. Nell’Unione Europea, nel marzo 2017, Vertex ha presentato una domanda di estensione dell’autorizzazione all’immissione in commercio (MAA) per l’uso di Orkambi in questi bambini.
Orkambi nella malattia polmonare avanzata
Sono stati presentati per la prima volta dei dati da uno studio in aperto di Fase IIIb che ha valutato Orkambi in persone con fibrosi cistica di età superiore ai 12 anni omozigoti per la mutazione F508del e malattia polmonare avanzata, definita come ppFEV1 inferiore a 40 allo screening. All’inizio dello studio di 24 settimane, la ppFEV1 media era 29,1. Nel complesso, l’incidenza di eventi avversi respiratori è stata superiore a quella di altri studi con pazienti che avevano una ppFEV1 più elevata al basale. A parte gli eventi avversi respiratori, il profilo di sicurezza di Orkambi rilevato era generalmente coerente con quello stabilito da altri studi di Fase III.
Nel trial, un sottoinsieme di diciotto pazienti ha iniziato il trattamento con una mezza dose di Orkambi (lumacaftor 200 mg ogni 12 ore / ivacaftor 125 mg ogni 12 ore) per una o due settimane e poi è passato alla piena dose (lumacaftor 400 mg ogni 12 ore / ivacaftor 125 mg ogni 12 ore). Un’analisi dei dati ha mostrato che questi pazienti avevano una minore incidenza e una durata minore di eventi avversi respiratori rispetto a quelli che avevano iniziato il trattamento alla piena dose.
Correlazione fra il miglioramento acuto della funzione polmonare e la riduzione del suo tasso di declino con Orkambi
La perdita progressiva della funzione polmonare è la principale causa di morte nelle persone con Fibrosi Cistica, quindi rallentare questo declino è un obiettivo fondamentale del trattamento. Come riportato in precedenza, fino a 120 settimane di trattamento con Orkambi negli studi di Fase III TRAFFIC, TRANSPORT e PROGRESS hanno determinato una riduzione del tasso annuo di declino del ppFEV1 e del ppFEV1 medio che è rimasto al di sopra del basale. Un’analisi post-hoc di questi studi ha valutato se esista una correlazione fra il miglioramento acuto della funzione polmonare e il tasso di declino della funzione polmonare a lungo termine.
I risultati presentati alla conferenza hanno mostrato che il trattamento con Orkambi produce due effetti sulla funzione polmonare: un miglioramento acuto del ppFEV1 e una riduzione del tasso di declino nel lungo periodo. L’entità del miglioramento acuto non è correlata alla riduzione del tasso di declino della funzione polmonare. Questi dati, insieme a risultati analoghi riportati in precedenza per Kalydeco nei pazienti con la mutazione G551D, suggeriscono che il ppFEV1 basale o l’entità del cambiamento acuto del ppFEV1 non siano predittori del potenziale per la modifica della malattia, misurata in questo caso da una riduzione nel tasso di declino del ppFEV1, con modulazione del CFTR.
Vertex continua a portare avanti il suo programma di sviluppo per la Fibrosi Cistica
L’azienda si avvia a presentare una nuova domanda all’americana Food and Drug Administration e un MAA all’Agenzia Europea dei Medicinali nel terzo trimestre del 2017 per il trattamento in combinazione tezacaftor/ivacaftor per le persone con fibrosi cistica di età superiore ai 12 anni omozigoti per la mutazione F508del e per chi ha una mutazione che risulta in una funzione residua di CFTR e una mutazione F508del. Inoltre sono in corso studi di valutazione di quattro correttori di nuova generazione in combinazione con tezacaftor e ivacaftor. I dati per gli studi che valutano i correttori di nuova generazione VX-440, VX-152 e VX-659 come parte dei regimi in tripla combinazione con tezacaftor e ivacaftor sono invece previsti per la seconda metà del 2017.
Fonte: Osservatorio Malattie Rare
